Hypophosphatasie (HPP, Rathbun-Syndrom, Phosphatasemangel-Rachitis)

1. Woher kommt der Name?

Der Name bedeutet „zu wenig Phosphatase“: Bei dieser Erkrankung fehlt dem Körper ein Enzym, die alkalische Phosphatase. Die Hypophosphatasie ist die Erkrankung, die man an einem einzigen Blutwert erkennen kann, der in jeder üblichen Blutuntersuchung mitbestimmt und fast nie beachtet wird: ein dauerhaft erniedrigter Knochenstoffwechsel-Wert im Blut, die alkalische Phosphatase. Bei Erwachsenen verbirgt sie sich hinter unerklärlichen Ermüdungsbrüchen, Kalkablagerungen im Gelenkknorpel oder frühem Zahnverlust – und wird dann nicht selten mit knochenschützenden Medikamenten behandelt, die den Verlauf verschlechtern.

2. Was ist das?

Die Hypophosphatasie ist eine angeborene Stoffwechselerkrankung. Ursache sind Veränderungen im Gen der alkalischen Phosphatase, das die Bauanleitung für die in allen Geweben vorkommende Form dieses Enzyms enthält. Fehlt das Enzym, reichern sich drei Stoffe an: anorganisches Pyrophosphat (ein Stoff, der die Einlagerung von Mineralien in den Knochen hemmt), Pyridoxalphosphat (die aktive Form von Vitamin B6) und Phosphoethanolamin. Je nachdem, wann die Erkrankung sich erstmals zeigt, unterscheidet man die Form um die Geburt herum (meist tödlich), die Form im Säuglingsalter, die Form im Kindesalter, die Form im Erwachsenenalter und eine Form, die nur die Zähne betrifft. Schwere Formen treten nur auf, wenn beide Eltern das veränderte Gen weitergeben; milde Formen meist schon, wenn ein Elternteil es weitergibt.

2.1 Wie häufig ist die Erkrankung?

Schwere Formen: etwa 1 von 100.000 bis 300.000 Geburten. Milde Formen sind deutlich häufiger (geschätzt 1 von 6.000 in Europa) und meist nicht erkannt. Die Form des Erwachsenenalters zeigt sich typischerweise im mittleren Lebensalter.

2.2 Ursachen und Entstehung

Die alkalische Phosphatase spaltet außerhalb der Zellen das Pyrophosphat, damit das Knochenmineral (eine Kalzium-Phosphat-Verbindung) in Knochen und Zähne eingelagert werden kann. Fehlt das Enzym, bleibt die Knochengrundsubstanz ohne Mineralien – es entsteht eine Rachitis (Knochenerweichung im Wachstumsalter) oder eine Knochenerweichung beim Erwachsenen. Gleichzeitig lagert sich Kalziumpyrophosphat in den Gelenken ab (Kalkablagerungen im Gelenkknorpel) und Kalzium in den Nieren (Kalkablagerungen in den Nieren). Die aktive Form von Vitamin B6 kann die Schranke zwischen Blut und Gehirn nicht überwinden – beim Säugling kommt es deshalb zu Krampfanfällen, die auf Vitamin B6 ansprechen. Der Zahnzement, der die Zahnwurzel im Kiefer verankert, bildet sich mangelhaft – die Milchzähne fallen vorzeitig aus, mit unversehrter Wurzel.

3. Beschwerden

• Um die Geburt herum und im Säuglingsalter: schwere Mineralarmut des Skeletts, Atemschwäche, Krampfanfälle, vorzeitiger Verschluss der Schädelnähte, Kalkablagerungen in den Nieren, zu hoher Kalziumspiegel im Blut, Gedeihstörung
• Im Kindesalter: Verformungen wie bei der Rachitis, Kleinwuchs, verzögertes Laufenlernen, watschelnder Gang, Muskelschwäche, vorzeitiger Verlust der Milchzähne (vor dem 5. Lebensjahr) mit vollständiger Wurzel
• Im Erwachsenenalter: wiederholte, schlecht heilende Ermüdungsbrüche der Mittelfußknochen, Scheinbrüche am Oberschenkelknochen unterhalb des Hüftgelenks (ähnlich den untypischen Oberschenkelbrüchen unter knochenschützenden Medikamenten), Kalkablagerungen im Gelenkknorpel mit Pseudogicht (gichtähnliche Anfälle durch Kalziumpyrophosphat-Kristalle), Kalkschulter, Reizungen der Sehnenansätze, Muskel- und Knochenschmerzen am ganzen Körper, langanhaltende Müdigkeit, früher Verlust bleibender Zähne, Rachitis in der Kindheit

4. Untersuchung

Der Schlüssel ist die dauerhaft erniedrigte alkalische Phosphatase (die Normwerte hängen von Alter und Geschlecht ab; bei Erwachsenen liegt der Wert meist unter 30–40 U/l) zusammen mit einer erhöhten aktiven Form von Vitamin B6 im Blut bei normaler Vitamin-B6-Zufuhr. Bestätigt wird die Diagnose durch eine Untersuchung des Gens der alkalischen Phosphatase. Andere Ursachen einer niedrigen alkalischen Phosphatase müssen ausgeschlossen werden: Schilddrüsenunterfunktion, Zink- oder Magnesiummangel, Mangelernährung, Medikamente gegen Knochenabbau, ein Überschuss an Kortison (Cushing-Syndrom), Blutarmut. Bei Verdacht erfolgt die Überweisung an ein Zentrum für Knochenerkrankungen.

4.1 Untersuchung mit Bildern

Röntgenbild: Scheinbrüche (schmale, quer verlaufende Aufhellungen, die wie ein unvollständiger Bruch aussehen) an der Außenseite des Oberschenkelknochens, Brüche der Mittelfußknochen, Kalkablagerungen im Gelenkknorpel; bei Kindern rachitisch veränderte Knochenabschnitte nahe den Wachstumsfugen mit typischen zungenförmigen Aufhellungen, vorzeitiger Verschluss der Schädelnähte. Die Knochendichtemessung ist oft unauffällig oder nur gering erniedrigt – ein normaler T-Wert schließt die Hypophosphatasie nicht aus. Außerdem eine Ultraschalluntersuchung der Nieren (Kalkablagerungen) und eine zahnärztliche Übersichtsaufnahme des Kiefers.

4.2 Blutuntersuchungen

Alkalische Phosphatase erniedrigt (wiederholt bestätigen), aktive Form von Vitamin B6 erhöht, Phosphoethanolamin im Urin erhöht, Kalzium normal bis erhöht (im Säuglingsalter), Phosphat normal bis erhöht, Nebenschilddrüsenhormon niedrig-normal, Vitamin-D-Wert im Blut normal. Erbgut-Untersuchung: Entschlüsselung des Gens der alkalischen Phosphatase.

5. Behandlung

• Asfotase alfa (ein Ersatz für das fehlende Enzym, der unter die Haut gespritzt wird): zugelassen für Patientinnen und Patienten, deren Erkrankung im Kindesalter begonnen hat (um die Geburt herum, im Säuglingsalter oder im Kindes- und Jugendalter) – verbessert Überleben, Mineralisierung des Knochens, Atmung und Beweglichkeit erheblich; die Behandlung erfolgt in spezialisierten Zentren
• Keine knochenschützenden Medikamente (sie verstärken die Mineralisierungsstörung, Scheinbrüche heilen dann nicht) und Zurückhaltung mit dem Antikörper gegen Knochenabbau; auch hochdosiertes Vitamin D und Kalzium nur bei nachgewiesenem Mangel
• Knochenbrüche: Scheinbrüche des Oberschenkelknochens heilen schlecht – eine frühzeitige operative Stabilisierung mit einem Nagel im Markraum des Knochens sollte erwogen werden; längere Entlastung und längere Heilungszeiten einplanen
• Ein knochenaufbauendes Medikament (Teriparatid) wurde bei Erwachsenen mit Scheinbrüchen in kleinen Fallreihen erfolgreich eingesetzt (außerhalb der amtlichen Zulassung)
• Entzündungshemmende Schmerzmittel bei Knochen- und Gelenkschmerzen, Krankengymnastik, Stützschienen oder Einlagen bei Fußbeschwerden
• Vitamin B6 bei Krampfanfällen des Säuglings; zahnärztliche Betreuung; Beratung der Familie zur Vererbung

5.1 Was die Krankenkasse bezahlt

Die Untersuchungen einschließlich der Erbgut-Untersuchung bezahlt die gesetzliche Krankenkasse. Asfotase alfa ist ein sehr teures Medikament für seltene Erkrankungen, das die gesetzliche Krankenkasse übernimmt, wenn die Zulassungsbedingungen erfüllt sind.

6. Wie geht es weiter?

Die Form um die Geburt herum verläuft ohne Behandlung meist tödlich; unter Asfotase alfa überleben die meisten Kinder mit guter Funktion. Die Formen des Kindes- und Erwachsenenalters haben eine normale Lebenserwartung, aber langanhaltende Beschwerden durch Knochenbrüche und Gelenkprobleme; die Erkrankung kann in Schüben verlaufen. Das Erkennen der Erkrankung vermeidet Fehlbehandlungen – für Erwachsene ist das der wichtigste Nutzen der Diagnose.

7. Leitlinien

• Hypophosphatasia: diagnosis and management – European expert consensus (Khan et al., 2024)

8. Literatur

1. Whyte MP. Hypophosphatasia – aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):233-246.
2. Whyte MP, Greenberg CR, Salman NJ, et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med. 2012;366(10):904-913.
3. Khan AA, Brandi ML, Rush ET, et al. Hypophosphatasia diagnosis: current state of the art and proposed diagnostic criteria for children and adults. Osteoporos Int. 2024;35(3):431-438.
4. Sutton RA, Mumm S, Coburn SP, Ericson KL, Whyte MP. „Atypical femoral fractures“ during bisphosphonate exposure in adult hypophosphatasia. J Bone Miner Res. 2012;27(5):987-994.
5. Wikipedia, Artikel „Hypophosphatasie“: Hypophosphatasie (allgemeinverständliche Übersicht, abgerufen Oktober 2026)